в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1, 2, 4 или 8 блистеров.

во флаконе темного стекла 50 мл в комплекте с дозатором; в пачке картонной 1 комплект.

Капсулы 1,5 мг: непрозрачные, желтого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 1,5 mg» красными чернилами радиально.

Капсулы 3 мг: непрозрачные, оранжевого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 3 mg» красными чернилами радиально.

Капсулы 4,5 мг: непрозрачные, красного цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 4,5 mg» белыми чернилами радиально.

Капсулы 6 мг: непрозрачные, с крышечкой красного и телом оранжевого цвета, размером №2, с маркировкой на теле «EXELON 6 mg» красными чернилами радиально.

Содержимое капсул: порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Раствор для приема внутрь: прозрачный раствор желтого цвета.

Ривастигмин — селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга, применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона. Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами. При этом ривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Препарат Экселон^® может оказывать положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, таким образом, замедлять формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчин после приема препарата Экселон^® в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Показано, что активность бутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируется обратимо и восстанавливается до исходной через 3–6 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы — по 6 мг 2 раза в сутки). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата Экселон^® сохранялся на протяжении 12 мес терапии (максимальный изученный период). Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом, именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Эффективность терапии препаратом Экселон^® при болезни Альцгеймера была показана у больных с легкой и умеренной выраженностью деменции (10–24 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE). По данным клинических исследований, терапия препаратом Экселон^® приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации и др.). Исследования показали, что эффект терапии препаратом Экселон^® отмечается приблизительно на 12 нед и сохраняется в течение 6 мес терапии, при этом за контрольный период времени в группе пациентов, получавших плацебо, наблюдалось ухудшение соответствующих показателей.

При деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, эффективность препарата Экселон^® была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 нед у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции (10–24 баллов по MMSE). У пациентов, получавших препарат Экселон^®, отмечалось статистически достоверное улучшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи и др.), при этом у пациентов, получавших плацебо, аналогичные показатели ухудшались (различия статистически значимы).

Всасывание

Ривастигмин быстро и полностью всасывается. C_max в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в 1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приема дозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36%. При приеме препарата Экселон^® в форме раствора вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (T_max увеличивается на 74 мин); величина C_max снижается на 43%, при этом AUC увеличивается приблизительно на 9%.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_SS составляет 1,8–2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро метаболизируется (T_1/2 составляет около 1 ч), главным образом, путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита показана минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р450.

Выведение

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

Фармакокинетика у больных пожилого возраста. Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера, в т.ч. вероятная);

слабо или умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или прочим ингредиентам, входящим в состав препарата;

пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (поскольку применение не изучено);

дети (применение препарата у детей не изучалось, поэтому, назначать не рекомендуется).

С осторожностью:

синдром слабости синусного узла или нарушения проводимости  — синоатриальная и AV блокада (как и другие холиномиметические средства);

обструкция мочевыводящих путей и судорожный синдром (холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома);

бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей в анамнезе (так же как и другие холиномиметики);

одновременный прием с другими холиномиметическими препаратами (принимая во внимание фармакодинамические свойства препарата Экселон^®).

В период подбора дозы, так же, как и при применении других холиномиметиков, нежелательные явления отмечались в течение короткого периода после повышения дозы. Степень выраженности нежелательных явлений может снижаться в ответ на снижение дозы препарата. В противном случае препарат Экселон^® следует отменить (см. «Побочные действия»).

Экспериментальные данные показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. Однако, безопасность применения препарата Экселон^® при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли препарат Экселон^® в грудное молоко. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Наиболее часто сообщалось о нежелательных реакциях со стороны ЖКТ: тошнота (38%), рвота (23%), в основном в период повышения дозы. По данным клинических исследований нежелательные реакции со стороны пищеварительной системы и снижение массы тела чаще отмечались у женщин.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^®, отмечались нежелательные реакции, указанные в таблице 1. Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥10%), часто (≥1%–<10%), иногда (≥0,1% –<1%), редко (≥0,01%–<0,1%), очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения о нежелательных реакциях.

Таблица 1

Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^®

Частота возникновения и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются с повышением дозы.

В таблице 2 суммированы нежелательные явления, зарегистрированные в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона.

Общее количество пациентов, принимавших участие в исследовании: группа препарата Экселон^® — 362 (100%), группа плацебо — 179 (100%).

Число пациентов, у которых отмечены нежелательные явления: группа препарата Экселон^® — 303 (83,7%), группа плацебо — 127 (70,9%).

Таблица 2

Нежелательные явления, зарегистрированные в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона

В таблице 3 указана частота развития явлений, указывающих на ухудшение течения болезни Паркинсона, зарегистрированных в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона.

Общее количество пациентов, принимавших участие в исследовании: группа препарата Экселон^® — 362 (100%), группа плацебо — 179 (100%).

Число пациентов, у которых отмечены явления, указывающие на ухудшение течения болезни Паркинсона: группа препарата Экселон^® — 99 (27,3%), группа плацебо — 28 (15,6%).

Таблице 3

Частота развития явлений, указывающих на ухудшение течения болезни Паркинсона, зарегистрированных в 24-недельном клиническом исследовании препарата Экселон^® у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие ривастигмина с другими ЛС, метаболизирующимися с участием данных ферментов маловероятно.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение ПВ при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто используемыми препаратами, как антациды, противорвотные средства, противодиабетические средства, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, БКК, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, НПВС, эстрогены, анальгетики, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

Внутрь, 2 раза в сутки, во время завтрака и ужина.

Начальная доза — по 1,5 мг 2 раза в сутки. При применении препарата у больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с применения препарата в дозе 1 мг 2 раза в сутки.

Подбор дозы

Начальная рекомендуемая доза — по 1,5 мг (0,75 мл раствора) 2 раза в сутки. Если по прошествии минимум 2 нед лечения отмечается хорошая переносимость этой дозы, она может быть увеличена до 3 мг (1,5 мл раствора) 2 раза в сутки. В случае хорошей переносимости принимаемой больным дозы возможно дальнейшее ее увеличение — до 4,5 мг (2,25 мл раствора) 2 раза в сутки и далее до 6 мг (3 мл раствора) 2 раза в сутки — с интервалом времени не менее 2 нед после каждого увеличения дозы. Нежелательные явления, а именно, тошнота, рвота, боли в животе, снижение аппетита или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска 1 или нескольких доз препарата. Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой больным дозы.

Поддерживающая доза — от 1,5 до 6 мг 2 раза в сутки. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне.

Максимальная суточная доза — по 6 мг 2 раза в сутки.

Возобновление приема препарата после перерыва

Если перерыв в приеме препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы для уменьшения риска возобновления побочных реакций (например тяжелой рвоты). Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекция режима дозирования препарата не требуется.

Равные дозы препарата Экселон^®, применяемые в виде капсул или в виде раствора для приема внутрь, являются взаимозаменяемыми.

Рекомендации по применению раствора для приема внутрь

Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи прилагаемого к нему дозатора.

Раствор можно принимать непосредственно из дозатора.

Симптомы: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение препаратом Экселон^®. При передозировке отмечались тошнота, рвота, диарея, выраженное повышение АД, галлюцинации. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Лечение: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять препарат Экселон^® в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0,03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Ривастигмин может оказывать влияние на активность антихолинергических и холиномиметических препаратов.

В состав раствора для приема внутрь входит натрия бензоат. Бензойная кислота оказывает незначительное раздражающее действие на кожу, слизистые оболочки и при попадании в глаза.

Воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. У пациентов, получавших препарат Экселон^®, не было выявлено каких-либо нарушений двигательной функции. Тем не менее, способность пациента с болезнью Альцгеймера управлять автотранспортом и работать со сложными механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.